Condamné à la peine de mort pour le meurtre du frère du vice-président (des Etats-Unis), Lincoln Scofield attend désormais son exécution dans le couloir de la mort de la prison de Fox River. Ayant épuisé tous les recours légaux et intimement persuadé de l'innoncence de son frère, Michael (Wentworth Miller), un ingénieur d'étude surdoué, va tout mettre en oeuvre pour organiser l'évasion de Lincoln.
Il va devoir mettre son plan en application dans l'enceinte de la prison et organise un braquage raté dont l'unique but est de lui permettre de se retrouver incarceré auprès de son frère.
Dès lors, Michael peut commencer à dérouler les étapes de son plan une à une. Pendant ce temps, hors des murs de Fox River, la résistance s'organise également. Veronica Donovan (Robin Tunney), avocate et ex-petite amie de Lincoln, décide de reprendre toute l'enquête à zéro dans l'espoir d'apporter la preuve de l'innoncence de Lincoln.
Une chose est sûre : à l'intérieur comme à l'extérieur de la prison, c'est une véritable course contre la mort qui vient de débuter...